Η κινάση τυροσίνης

Τι είναι η κινάση τυροσίνης;

Η τυροσίνη κινάση είναι μια συγκεκριμένη ομάδα ενζύμων που λειτουργικά αποδίδονται σε πρωτεϊνικές κινάσες από βιοχημική άποψη. Οι πρωτεϊνικές κινάσες μεταφέρουν αναστρέψιμα (πιθανότητα αντίστροφης αντίδρασης) φωσφορικές ομάδες στην ομάδα ΟΗ (υδροξυλομάδα) της αμινοξέος τυροσίνης. Η φωσφορική ομάδα μεταφέρεται στην υδροξυλομάδα της τυροσίνης μιας άλλης πρωτεΐνης.

Μέσω αυτής της αναστρέψιμης φωσφορυλίωσης που περιγράφεται, οι κινάσες τυροσίνης μπορούν να επηρεάσουν αποφασιστικά τη δραστικότητα των πρωτεϊνών και επομένως να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στις οδούς μεταγωγής σήματος. Ιδιαίτερα θεραπευτικό, όπως Στην ογκολογία, η λειτουργία της τυροσίνης κινάσης χρησιμοποιείται ως στόχος για φάρμακα.

Η εργασία και η λειτουργία

Οι κινάσες τυροσίνης πρέπει πρώτα να υποδιαιρεθούν σε κινάσες τυροσίνης που δεν συνδέονται με μεμβράνη και που δεν δεσμεύονται από μεμβράνες για να κατανοήσουν πώς λειτουργούν.
Οι συνδεδεμένες με μεμβράνη τυροσίνη κινάσες μπορούν να έχουν τη δική τους δραστικότητα πρωτεϊνικής κινάσης, ενώ η λειτουργία κινάσης ενεργοποιείται ως μέρος του συμπλόκου υποδοχέα στην κυτταρική μεμβράνη. Διαφορετικά, οι συνδεδεμένες με μεμβράνες κινάσες τυροσίνης μπορούν να συνδεθούν λειτουργικά με το σύμπλοκο υποδοχέα, αλλά δεν μπορούν να εντοπιστούν απευθείας σε αυτό. Εδώ, η τυροσίνη κινάση και ο υποδοχέας δημιουργούν έναν δεσμό μέσω του οποίου ένα συγκεκριμένο σήμα μεταφέρεται στην κινάση μέσω του υποδοχέα.

Στην περίπτωση μιας κινάσης τυροσίνης που δεν συνδέεται με μεμβράνη, αυτό συμβαίνει είτε στο κυτταρόπλασμα είτε στον πυρήνα ενός κυττάρου. Διαφορετικά παραδείγματα κινασών τυροσίνης μπορούν να ονομάζονται ανάλογα με το δομικό σχεδιασμό με μια σχετική λειτουργία. Παραδείγματα συνδεδεμένων με μεμβράνη τυροσίνης κινάσης είναι ο υποδοχέας ινσουλίνης, ο υποδοχέας EGF, ο υποδοχέας NGF ή ο υποδοχέας PDGF. Αυτό δείχνει ότι το σήμα πέφτει με τη βοήθεια των κινασών τυροσίνης είναι ζωτικές διαδικασίες στο ανθρώπινο σώμα.
Η απελευθέρωση ινσουλίνης από το πάγκρεας σε συνδυασμό με τα γεύματα ρυθμίζεται μέσω του υποδοχέα ινσουλίνης. Ο υποδοχέας EGF έχει συγκεκριμένες θέσεις σύνδεσης για διάφορους συνδέτες, μεταξύ των οποίων αξίζει να αναφερθούν οι EGF ή TNF-άλφα. Ως πρωτεϊνικός συνδετήρας, ο EGF (επιδερμικός αυξητικός παράγοντας) διαδραματίζει εξαιρετικό ρόλο ως αυξητικός παράγοντας (πολλαπλασιασμός και διαφοροποίηση κυττάρων). Το TNF-alpha, από την άλλη πλευρά, είναι ένας από τους ισχυρότερους δείκτες που προάγουν τη φλεγμονή στο ανθρώπινο σώμα και παίζει σημαντικό διαγνωστικό ρόλο στη διάγνωση της φλεγμονής.
Ο PDGF, με τη σειρά του, είναι ένας αυξητικός παράγοντας που απελευθερώνεται από τα θρομβοκύτταρα (αιμοπετάλια αίματος) που προκαλεί το κλείσιμο των πληγών και, σύμφωνα με την τρέχουσα έρευνα, συμβάλλει επίσης στην ανάπτυξη της πνευμονικής υπέρτασης.
Παραδείγματα κινάσης τυροσίνης που δεν συνδέονται με μεμβράνη είναι οι κινάσες ABL1 και Janus.

Κατ 'αρχήν, ένας καταρράκτης σήματος με ορισμένες πληροφορίες προχωρά πάντοτε με τον ίδιο στερεότυπο τρόπο στην περίπτωση μιας κινάσης τυροσίνης. Πρώτον, ένας κατάλληλος υποκαταστάτης πρέπει να συνδέεται με έναν υποδοχέα, ο οποίος συνήθως βρίσκεται στην επιφάνεια των κυττάρων. Αυτός ο σύνδεσμος συνήθως δημιουργείται μέσω μιας σύμφωνης δομής πρωτεΐνης του συνδέτη και του υποδοχέα (αρχή κλειδώματος και κλειδιού) ή μέσω σύνδεσης σε ορισμένες χημικές ομάδες του υποδοχέα (φωσφορικά, θειικά, κ.λπ.). Η σύνδεση αλλάζει την πρωτεϊνική δομή του υποδοχέα. Ειδικά στην περίπτωση των τυροσινικών κινασών, ο υποδοχέας σχηματίζει ομοδιμερή (δύο πανομοιότυπες πρωτεϊνικές υπομονάδες) ή ετεροδιμερή (δύο διαφορετικές πρωτεϊνικές υπομονάδες). Αυτός ο λεγόμενος διμερισμός μπορεί να οδηγήσει σε ενεργοποίηση κινάσων τυροσίνης οι οποίες, όπως ήδη αναφέρθηκε παραπάνω, βρίσκονται απευθείας στον υποδοχέα ή στην κυτοπλασματική πλευρά (κατευθύνεται προς το εσωτερικό του κυττάρου) του υποδοχέα.

Η ενεργοποίηση συνδέει τις υδροξυλομάδες υπολειμμάτων τυροσίνης του υποδοχέα με φωσφορικές ομάδες (φωσφορυλίωση). Αυτή η φωσφορυλίωση δημιουργεί θέσεις αναγνώρισης για ενδοκυτταρικά εντοπισμένες πρωτεΐνες που μπορούν στη συνέχεια να συνδεθούν σε αυτές. Το κάνουν αυτό μέσω συγκεκριμένων ακολουθιών (SH2 domains). Μετά τη σύνδεση με τις φωσφορικές ομάδες, ενεργοποιούνται πολύπλοκοι καταρράκτες σήματος στον πυρήνα του κυττάρου, ο οποίος με τη σειρά του οδηγεί σε φωσφορυλίωση.

Πρέπει να σημειωθεί ότι η δραστικότητα των πρωτεϊνών μπορεί να επηρεαστεί και στις δύο κατευθύνσεις μέσω φωσφορυλίωσης από κινάσες τυροσίνης. Από τη μία πλευρά μπορούν να ενεργοποιηθούν, από την άλλη μπορούν επίσης να απενεργοποιηθούν. Μπορεί να φανεί ότι μια ανισορροπία της δραστικότητας της τυροσίνης κινάσης μπορεί να οδηγήσει σε υπερδιέγερση των σχετιζόμενων με τον αυξητικό παράγοντα διεργασιών, η οποία τελικά επιτρέπει στα κύτταρα του σώματος να πολλαπλασιαστούν και να διαφοροποιηθούν (απώλεια κυτταρικού γενετικού υλικού). Αυτές είναι οι κλασικές διαδικασίες ανάπτυξης όγκου.
Οι ελαττωματικοί ρυθμιστικοί μηχανισμοί των κινασών τυροσίνης παίζουν επίσης καθοριστικό ρόλο στην ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη (υποδοχέας ινσουλίνης), αρτηριοσκλήρωσης, πνευμονικής υπέρτασης, ορισμένων μορφών λευχαιμίας (ειδικά CML) ή μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC).

Μάθετε τα πάντα για το θέμα εδώ: Όγκοι ασθένειες.

Τι είναι ο υποδοχέας τυροσίνης κινάσης;

Ο υποδοχέας τυροσίνης κινάσης είναι ένας υποδοχέας βασισμένος σε μεμβράνη, δηλαδή ένας υποδοχέας αγκυρωμένος στην κυτταρική μεμβράνη. Αυτό σημαίνει ότι ο υποδοχέας τραβάει ολόκληρη την κυτταρική μεμβράνη και έχει επίσης μια επιπλέον και ενδοκυτταρική πλευρά.
Στην εξωκυτταρική πλευρά, η άλφα υπομονάδα, ο ειδικός συνδέτης συνδέεται με τον υποδοχέα, ενώ το καταλυτικό κέντρο του υποδοχέα βρίσκεται στην ενδοκυτταρική πλευρά, η ß-υπομονάδα. Το καταλυτικό κέντρο αντιπροσωπεύει την ενεργή περιοχή του ενζύμου, όπου λαμβάνουν χώρα συγκεκριμένες αντιδράσεις.
Όπως ήδη αναφέρθηκε παραπάνω, η δομή του υποδοχέα αποτελείται συνήθως από δύο πρωτεϊνικές υπομονάδες (διμερή).

Με τον υποδοχέα ινσουλίνης π.χ. οι δύο υπομονάδες άλφα δεσμεύουν την ινσουλίνη υποκαταστάτη. Μετά τη σύνδεση του συμπλοκοποιητή, οι φωσφορικές ομάδες (η λεγόμενη φωσφορυλίωση) συνδέονται με συγκεκριμένα υπολείμματα τυροσίνης (υδροξυλομάδες). Αυτό παρήγαγε τη δραστικότητα της τυροσίνης κινάσης του υποδοχέα.Στη συνέχεια, περαιτέρω πρωτεΐνες υποστρώματος (π.χ. ένζυμα ή κυτοκίνες) εντός του κυττάρου μπορούν να ενεργοποιηθούν ή να απενεργοποιηθούν μέσω ανανεωμένης φωσφορυλίωσης, επηρεάζοντας έτσι τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των κυττάρων.

Τι είναι ο αναστολέας της τυροσίνης κινάσης;

Οι επονομαζόμενοι αναστολείς της τυροσίνης κινάσης (επίσης: αναστολείς της τυροσίνης κινάσης) είναι σχετικά νέα φάρμακα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη συγκεκριμένη θεραπεία της ελαττωματικής δραστικότητας της τυροσίνης κινάσης. Ανατίθενται στα φάρμακα χημειοθεραπείας και έχουν την προέλευσή τους στα τέλη της δεκαετίας του 1990 και στις αρχές της δεκαετίας του 2000. Μπορούν να ταξινομηθούν σε διαφορετικές γενιές και χρησιμοποιούνται στη θεραπεία κακοηθών ασθενειών.

Λειτουργικά, συγκεκριμένες διεργασίες μπορούν να αποφευχθούν από μη ισορροπημένες δραστηριότητες κινάσης τυροσίνης. Κατ 'αρχήν, εδώ είναι δυνατοί τέσσερις διαφορετικοί μηχανισμοί δράσης. Εκτός από τον ανταγωνισμό με την ΑΤΡ, είναι επίσης δυνατή η σύνδεση στη μονάδα φωσφορυλίωσης του υποδοχέα, στο υπόστρωμα ή αλλοστερικά εκτός του ενεργού κέντρου. Η δράση των αναστολέων της τυροσίνης κινάσης προκαλείται από τη σύνδεση με τον υποδοχέα EGF και την επακόλουθη αναστολή της ενζυματικής δραστικότητας των κινασών τυροσίνης.

Στο ιατρικό ιστορικό, η ανακάλυψη του δραστικού συστατικού imatinib ως αναστολέα της τυροσίνης κινάσης πέτυχε εξαιρετική θέση. Χρησιμοποιείται ειδικά σε χρόνια μυελοειδή λευχαιμία (CML), όπου καταστέλλει τη δραστικότητα της τυροσίνης κινάσης που παράγεται παθολογικά από σύντηξη χρωμοσώματος (χρωμόσωμα Philadelphia με σύντηξη χρωμοσώματος 9 και 22).
Αρκετοί περισσότεροι αναστολείς της τυροσίνης κινάσης έχουν αναπτυχθεί τα τελευταία χρόνια. Η υπάρχουσα 2η γενιά περιέχει περίπου δέκα αναστολείς τυροσίνης κινάσης.

Διαβάστε περισσότερα για το θέμα εδώ:

• Στοχευμένη χημειοθεραπεία με αναστολείς της τυροσίνης κινάσης
• Η χρόνια μυελοειδής λευχαιμία.

Για ποιες ενδείξεις χρησιμοποιούνται;

Οι αναστολείς της τυροσίνης κινάσης χρησιμοποιούνται για διάφορες κακοήθεις ασθένειες. Το Imatinib χρησιμοποιείται ιδιαίτερα στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία. Άλλες πιθανές χρήσεις είναι ο μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC), ο καρκίνος του μαστού και ο καρκίνος του παχέος εντέρου.

Λόγω του πολύ επιλεκτικού μηχανισμού προσβολής των αναστολέων της τυροσίνης κινάσης, είναι συνήθως καλύτερα ανεκτοί από τους συμβατικούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Ωστόσο, εδώ θα πρέπει να αναμένονται παρενέργειες.

Μάθετε περισσότερα για: Καρκίνος του πνεύμονα.